如图所示前成骨细胞表面表达RANKL,与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合。M-CSF结合在前破骨细胞受体c-Fms上, 是破骨细胞分化所必需的确定因子。而RANKL是诱使分化的关键, 促使破骨细胞前体融合为多核细胞并活化破骨细胞。OPG相当于整个RANKL系统的制动器,与RANKL结合,抑制了RANKL-RANK系统的作用。此外其他的细胞因子和激素如TGF-β(增加OPG产生), PTH (增加RANKL/减少OPG产生), 1,25-双羟D3(增加RANKL产生), 糖皮质激素(增加RANKL/降低OPG产生), 雌激素 (增加OPG生成) 对破骨细胞生成的调节均是通过OPG和RANKL发挥作用的。然而,不是所有因子对破骨细胞的调节均通过成骨细胞这一唯一途径,如降钙素,通过直接作用破骨细胞雌激素、诱使破骨细胞凋亡和干扰RANK信号而抑制破骨细胞的分化。TGF-β可刺激RANK在前破骨细胞中表达,并增加破骨细胞RANKL的活性 。

基于OPG/RANKL/RANK系统的治疗研究

对OPG-RANKL-RANK系统的认识促使研究者们将其用于以过度骨吸收为特征疾病的治疗,如多发性骨髓瘤、肿瘤骨转移和绝经后骨质疏松症等。

一项随机双盲的安慰剂对照研究在52名绝经后妇女中观察了单次皮下注射OPG对骨吸收抑制的剂量效应(0~3 mg/kg)。结果表明OPG可快速有效抑制骨吸收,并维持较长的时间。另一项临床研究表明,单次皮下注射OPG(0.3 mg/kg 或1 mg/kg)可以被多发骨髓瘤或乳腺癌患者良好耐受,骨吸收指标NTX显著被抑制,其作用与帕米膦酸盐类似。尽管对OPG-Fc的研究获得了阳性结果,但同时发现OPG与TRAIL的结合则限制了其应用,因为OPG同TRAIL的结合阻滞了对TRAIL敏感的癌细胞的抑制作用。

为了解决这一问题,Amgen研究组研发了一种完全人RANKL的单克隆抗体,称为AMG-162(或称Denosumab) 。对49名绝经后妇女的安全性和抗骨吸收效应的研究表明,对AMG162的耐受性良好且无严重的不良反应。单次注射 (0.01~3.0 mg/kg) AMG 162引起剂量依赖性的快速持久的骨转换受抑制,表明抗RANKL的抗体可被用于骨质疏松症的治疗。McClung等观察了皮下注射denosumab的安全性和有效性,对412名绝经后低骨量妇女随机分组,分别每3个月注射denosumab(6、14或30 mg)或者每6个月注射denosumab (14、60、100或210 mg), 口服阿仑膦酸盐70 mg或安慰剂作为对照。结果表明,Denosumab增加骨矿密度,减少骨吸收。

近期关于RANKL的单克隆抗体denosumab对骨量减少的绝经后妇女的研究取得了令人鼓舞的结果,尤其是其对骨吸收快速可逆性的抑制,使未来骨质疏松的治疗有了新的希望。但由于体内OPG-RANKL-RANK系统的作用广泛,其调控作用包括骨重建、免疫系统以及其他未知领域。长期使用RANKL的单克隆抗体对肿瘤和感染等方面的安全性还有待于长期观察。

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