骨质疏松症的主要发病机制是机体的骨重建失衡。骨重建是指去除骨骼局部旧骨代之以形成新骨的过程,是成熟骨组织的一种重要替换机制,是破骨细胞与成骨细胞一个成对的、相偶联的细胞活动过程。破骨细胞主要行使去除旧骨即骨吸收的功能,而成骨细胞主要行使形成新骨即骨形成的作用。目前针对骨质疏松症的治疗主要是集中在抑制骨吸收和促进骨形成两个方面。

2006年2月23日出版的《新英格兰医学杂志》刊发了Michael R. McClung等题为“Denosumab用于低骨密度绝经后妇女”的文章,并配发了编者按。Denosumab又称为AMG-162,是一种针对细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)的单克隆抗体,是基于对OPG/RANK-L/RANK系统深刻认识基础上研发的新型骨吸收抑制剂。本文就OPG/RANK-L/RANK系统到Denosumab的研究做一综述。

OPG的发现启动了对OPG/RANKL/RANK系统的研究

OPG(osteoprotegerin,意为骨骼保护因子,中文译做护骨素)是在1997年分别被美国和日本的两个研究组同期发现的。OPG蛋白含有380个氨基酸,是一种分泌型糖蛋白和缺乏跨膜结构域的TNF受体(TNFR)家族成员,又称为TNF的饵受体(可溶性受体)。人类OPG基因位于染色体8q23~24。OPG mRNA具有广泛的组织分布,在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓和骨骼中的表达水平较高。OPG的主要作用是抑制破骨细胞的形成和活性,但其作用又不仅限于骨骼中。比如OPG基因敲除小鼠致OPG缺乏,在小鼠成熟前即显示严重骨质疏松和动脉钙化,小鼠大动脉钙化、动脉内膜和中层增殖,部分动脉夹层形成。说明OPG对脉管系统的形成也具有作用,近期发现OPG可能是维持内皮细胞成活的重要因子。OPG治疗可预防骨质疏松和血管钙化及逆转骨质疏松。

OPG的配基RANKL

OPG发现之后,考虑到OPG对破骨细胞调节的重要性,上述两个研究组立即开始查找OPG配基,即骨保护素配体(OPGL)、破骨细胞分化因子(ODF)、肿瘤坏死因子(TNF)相关激活诱导细胞因子(TRANCE)、细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)。为避免不同命名在学术上引起不便,美国骨矿研究学会(ASBMR)将其标准化命名为RANKL。

人类RANKL的mRNA主要在骨骼、骨髓以及淋巴组织中,在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性,抑制破骨细胞的凋亡。破骨细胞前体在分化为成熟破骨细胞的过程中必须有低水平巨噬细胞集落刺激因子和RANKL的存在。RANKL基因敲除的小鼠表现为严重的骨硬化和出牙缺陷,破骨细胞的完全缺失,T细胞和B细胞早期分化缺陷,缺少淋巴结和胸腺分化不足,而脾脏的结构正常。同时表现有乳腺发育缺陷,妊娠期小叶肺泡形成障碍导致出生后即死亡。

RANKL作用的靶点RANK

当OPG的配基TRANCE/RANKL被确认后, 再转而关注RANK似乎容易得多。因为RANK 已经被确认为一种受体。研究证实,在骨髓来源的破骨细胞前体和在体成熟的破骨细胞中,RANK的mRNA大量表达。而转基因小鼠表达过量的可溶性RANK-Fc融合蛋白,则表现为严重的骨硬化症,类似于OPG转基因小鼠的表现型。破骨细胞前体表达的RANK是RANKL的唯一受体。RANK敲除的小鼠由于缺乏破骨细胞而表现为严重的骨硬化。如果将RANK cDNA回转到造血细胞前体中将启动破骨细胞的形成。与RANKL基因敲除的小鼠类似,RANK敲除小鼠也表现为外周淋巴结的缺失,B细胞和T细胞的成熟缺陷,但是其胸腺仍正常发育。

人类RANK含有616个氨基酸,包含28氨基酸的信号肽,N-末端的细胞外域,和21氨基酸的短跨膜域和较大的C端胞浆域。RANK主要表达在巨噬/单核细胞系。当RANK与RANKL结合并被活化后,之后的信号通路将沿着RANKL+RANK作用于TNF 受体相关 (TRAF) 家族, 激活核因子 (NF)-B and c-Fos, JNK, c-src, 以及丝氨酸-苏氨酸激酶Akt/PKB等途径调节破骨细胞的分化。

OPG/RANKL/RANK系统

短短2年,OPG/RANKL/RANK系统逐渐为人们所认识,回答了前成骨细胞调控破骨细胞分化成熟的准确机制,同时也增加了对骨重建过程中骨形成和骨吸收耦联机制的理解。在骨骼局部,基本多细胞单位的活动过程如下:首先是破骨细胞移行到骨重建的部位,产生骨吸收,经过反折期开始成骨细胞的骨形成。在骨重建的开始阶段始动破骨细胞起始于前成骨细胞或干细胞的调控。而成骨细胞分化因子cbfa1也是前成骨细胞/干细胞表面过表达RANKL所必需。

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