骨关节炎和类风湿关节炎是困扰当今社会最常见的骨关节疾患。骨关节炎是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。我国骨关节炎的总患病率约为15%,40岁人群的患病率为10%~17%,60岁以上达50%,而在75岁以上人群中,骨性关节炎患病率更高达80%左右,该病的最终致残率为53%。类风湿关节炎可同时累及多个关节,并导致关节的进行性毁损、畸形,其患病率在1%左右,我国为0.32%~0.36%。50%的类风湿关节炎患者2年内会出现畸形,50%的患者10年内将表现为不同程度的残疾。

     目前,治疗骨关节炎和类风湿关节炎使用最广泛的是非类固醇类抗炎药(NSAID)。该类药物主要通过抑制环氧合酶(COX)的活性来抑制前列腺素生成,达到抗炎、止痛、解热的效果。NSAID最常采用口服途径给药,但也采用外用和静脉给药的途径。NSAID可全身使用,但长期大量应用往往造成胃肠道、心脑血管、肝、肾、血液系统等脏器严重受损,从而导致消化道出血、心脏缺血事件、脑卒中、肝肾功能不全、出凝血功能障碍等严重不良反应。在美国,因长期口服NSAID而引起的胃肠道损害占风湿性疾病住院患者的42%,处理这种不良反应的费用占全部治疗费用的1/3。由于骨关节炎/类风湿关节炎患者多为老年人,且大多伴有胃肠道、心脑血管等疾病,除了NSAID以外还必须服用其他多种药物,因此如何安全有效地使用NSAID已成为临床医师非常关切的问题。

    外用药物在骨关节疾病治疗中的地位

     骨伤科外用药应用广泛,除了因为中国患者的传统习惯外,很重要的原因是外用药物使用更方便,可直接针对患处起效,而且可较长期使用,不良反应小。近30年来,由于许多NSAID类药物可引起胃肠道、肾脏、血液等系统的严重不良反应,因此促使研究者对NSAID的作用机制作更深入而广泛的研究,从而催生了一批重要的研究成果。随着对COX -1和COX-2作用的进一步了解,COX-2高选择性NSAID类药物成为各大药厂竞相研发的对象,并问世了塞来昔布、罗非昔布等新一代COX-2选择性抑制剂。随着使用COX-2选择性抑制剂患者的不断增加,心血管不良事件成为这类药物最致命的弱点。2004年9月30日,默沙东公司在全球召回COX-2选择性抑制剂 “罗非昔布”;2005年4月 12日至17日,美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲各国相继就传统的和新NSAID药物的安全性警示、使用期限、高危人群及如何安全合理地使用NSAID药物制订了一系列指南,并谨慎地采取了相应的调整措施。

     由于全身应用NSAID会出现很多不良反应,且这些不良反应和血浆药物浓度显著相关,因此,通过改变给药途径来控制NSAID不良反应成为人们关注的焦点。既往的研究表明,与口服NSAID相比,外用NSAID通过对药物的逐渐局部吸收而达到最大血药浓度的时间延长了10倍,血浆生物活性不足口服药物剂量的3%~5%,但涂抹部位的局部组织药物浓度超过同样剂量的口服药物,从而提高了药物的生物利用度,且停药后60小时,通过尿液排泄的药物也随即停止。

     Taburet等研究了外用氟比洛芬,发现血浆药物浓度在停止外用后还可继续升高,且在12小时内重复应用时的最大血清药物浓度比单次应用高2.5倍,提示软组织可作为药物的储存库,起到天然缓释的作用。此外,经皮用药还绕过了肝脏、胃肠道系统,从而避免了全身用药的首过效应,在保证局部疗效的同时,降低了全身毒性,因此这种外用途径逐渐成为较普遍的用药方法。在欧美和日本,外用NSAID的比例已经达到全部NSAID用药的50%~70%,而在我国这个比例还在10%以下(图1)。 在美国风湿病学会2000年的《骨关节炎诊疗》指南里提出:“对于轻-中度疼痛的膝关节炎,对对乙酰氨基酚反应不佳的患者采用外用NSAID作为附加治疗或单独治疗,是一个不错的选择”;在美国风湿病学会2002年的《类风湿关节炎诊疗指南》里也建议:“在口服NSAID不能有效镇痛的情况下,建议单独或联合外用NSAID”。